Von einer monatelangen Reise brachte der König den berühmten deutschen Dr. Friedrich Struensee als Leibarzt mit. Er behandelte auch Caroline Mathilde, die einen schweren lebensbedrohenden Zusammenbruch erlitten hatte. Struensee, ein gebildeter, fortschrittlicher junger Mann, vertraut mit den Ideen Voltaires und Rousseaus, wirkte besonders durch die Kraft seiner Persönlichkeit. Caroline Mathilde genas nicht nur schnell – sie wurde auch selbstbewusster und konnte ihre Position dem König gegenüber stärken. Struensee wurde geadelt und zum Staatsrat ernannt. Ob er der Vater der 1771 geborenen Tochter Luise Augusta war, ist umstritten. Er begann weitreichende Reformen auf vielen Gebieten (z.B. führte er Pressefreiheit und Gleichstellung unehelicher Kinder ein und ließ Leibeigenschaft und Folter abschaffen) – zuviel auf einmal, zu schnell und zu radikal. Adel und Klerus, deren Privilegien beschnitten wurden, Neider und Intriganten suchten nach Wegen, ihn zu stürzen. Im Januar 1772 schlugen die Verschwörer zu. Sie brachten König Christian in ihre Gewalt; Caroline Mathilde und Struensee kamen ins Gefängnis. Struensee wurde wegen Hochverrats auf grauenvolle Weise hingerichtet, Caroline Mathilde wurde geschieden und sollte lebenslang auf die Festung Aalborg verbannt werden.

Endlich griff Georg III. von England ein. Mit der Drohung, seine Flotte werde Kopenhagen beschießen, bewirkte er die Freilassung seiner Schwester. Er ließ sie aber nicht nach England zurückkehren, sondern wies ihr das Schloß in Celle als Wohnsitz an. Die Kinder, Thronfolger Frederik und Luise Augusta, blieben in Dänemark. Caroline Mathilde starb völlig unerwartet kurz vor ihrem 24. Geburtstag.